在怀孕期间，大约五分之一的女性会出现抑郁症状，导致大约5%的孕妇出现重度抑郁症。许多抑郁症女性在怀孕期间很难决定是否开始或继续接受抗抑郁治疗。
选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）是最常用的抗抑郁药，因为它们被认为对母亲和孩子都相对安全。然而，SSRI能够穿过胎盘，并在母乳中被发现，从而到达发育中的婴儿体内。因此，关于治疗孕期和产后母亲抑郁症的益处是否大于对孩子的潜在健康风险的争论一直存在。
抑郁症和药物对儿童发展的影响
母体抑郁症和SSRI抗抑郁药物治疗都与后代神经发育的变化有关。例如，在怀孕期间服用SSRI与儿童患自闭症谱系障碍等社交障碍的风险增加有关[1]，但这些影响也可能是潜在抑郁症的病症结果[2]。
到目前为止，临床研究还无法将选择性血清再吸收抑制剂的影响与潜在的母体抑郁症的影响完全分开。因此本研究希望能够分离出这些影响，旨在利用母体抑郁动物模型，研究围产期氟西汀（FLX）暴露对雄性和雌性大鼠后代幼年和成年社交行为的影响。
抑郁症动物模型
在格罗宁根大学的Jocelien Olivier实验室，开发了一种抑郁症动物模型。该动物模型基于这样的假设，即血清素转运体（SERT）基因表达水平较低的人类更容易受到压力的影响，并且在反复暴露于压力（早期）生活事件后，患精神障碍的风险增加。因此，本文研究将SERT基因表达降低的雌性大鼠暴露于早期生活应激中，这在之后的生活中诱导了抑郁样表型[3]。
选择性血清再吸收抑制剂治疗
随后，在整个怀孕期间，使用85只成年雌性和47只雄性进行实验，健康和抑郁样雌性大鼠都接受了SSRI氟西汀（FLX）或安慰剂治疗，直到幼崽断奶。通过这种方式，可以研究母体抑郁症和FLX治疗对后代社交行为的影响。
评估后代的社交行为
在各种社交行为测试中测试了雄性和雌性后代，包括青少年社交游戏行为和成年社交互动。社交游戏行为在4-5周龄时进行了测试。将动物与同性和相同的治疗伴侣配对，并允许它们在红光条件下在鼠类家居行为活动观测箱(PhenoTyper)中进行15分钟的社交互动。
社交游戏行为
对4-5周龄的大鼠进行幼年社交游戏行为测试，此时是社交游戏行为发生的高峰期。测试期间，在红光条件下，将雌雄大鼠放入装满木屑的鼠类家居行为活动观测箱中15分钟。使用鼠类家居行为活动观测箱顶部单元中的红外摄像机从上方对游戏行为进行录像，同时对不同观察箱中的多对雌雄大鼠进行测试。对各种社交游戏行为进行评分，包括社交探索伴侣的时间（嗅闻或梳理）、猛扑频率、按住频率、追逐持续时间和击打/摔跤持续时间。将猛扑、按住、追逐和击打/摔跤的持续时间合并为“总游戏行为”。每对动物都被视为一个实验单元，使用行为观察记录分析系统(The Observer XT)进行分析。当两只动物中至少有一只出现社交游戏行为时，社交游戏行为得分。
社交互动
在大鼠 10-11周大时，对同样的动物进行了另一项社交行为测试，即社交互动。当大鼠长大并性成熟后，社交游戏行为会逐渐减少，但不会完全消失。为了提高社交互动的积极性，在测试前将动物隔离48小时。48小时隔离期结束后，将动物放置在一个长方形旷场中，在暗光条件下进行15分钟的社交互动。从正面对社交互动进行录像，并使用行为观察记录分析系统(The Observer XT)对成年动物的社交行为进行评分。评分行为包括社交伴侣探索（嗅、舔或梳理），跟随或接近伴侣，以及游戏行为（猛扑、按住）。为了考察整体社交行为，所有得分行为都被合并为“总社交行为”。
结果
研究结果表明，接受FLX抗抑郁药治疗母亲的后代比接受安慰剂治疗的母亲后代的社交能力要低得多。更具体地说，文章观察到雄性和雌性暴露于FLX后，社交游戏行为都在减少。但当FLX治疗和母亲的抑郁表型结合时，只降低了雄性后代的社交游戏行为，对雌性后代没有影响[4]。
根据观察的结果显示FLX治疗的效果存在，在整个妊娠期和哺乳期接触FLX会减少成年雄性在社交互动上花费的总时间，但不会减少雌性后代。
总体而言，研究发现孕期FLX治疗对大鼠雄性和雌性后代的社交行为有一定影响，对雄性后代的影响尤其明显，发现雄性比雌性后代更容易受到FLX治疗的影响。本研究表明妊娠期FLX治疗会增加儿童患社交障碍的风险。
这些发现提供了有关怀孕期间选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）治疗对后代神经发育结果影响的新信息，这可以帮助妊娠期患有抑郁症的孕妇及其医生就开始或继续抗抑郁治疗做出更明智的决定。
参考文献
- Andalib, S., Emamhadi, M. R., Yousefzadeh-Chabok, S., Shakouri, S. K., Høilund-Carlsen, P. F., Vafaee, M. S., et al. (2017). Maternal SSRI exposure increases the risk of autistic offspring: A meta-analysis and systematic review. Eur. Psychiatry 45, 161– doi:10.1016/j.eurpsy.2017.06.001.
- Brown, H. K., Hussain-Shamsy, N., Lunsky, Y., Dennis, C. L. E., and Vigod, S. N. (2017). The association between antenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and autism: A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry 78, e48– doi:10.4088/JCP.15r10194.
- Houwing, D. J., Ramsteijn, A. S., Riemersma, I. W., and Olivier, J. D. A. (2019a). Maternal separation induces anhedonia in female heterozygous serotonin transporter knockout rats. Behav. Brain Res. 356, 204– doi:10.1016/j.bbr.2018.08.031.
- Houwing, D. J., Staal, L., Swart, J. M., Ramsteijn, A. S., Wöhr, M., de Boer, S. F., et al. (2019b). Subjecting Dams to Early Life Stress and Perinatal Fluoxetine Treatment Differentially Alters Social Behavior in Young and Adult Rat Offspring. Front. Neurosci. 13, 1– doi:10.3389/fnins.2019.00229.
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